A tirosina quinase

O que é uma tirosina quinase?

A tirosina quinase é um grupo específico de enzimas que são funcionalmente atribuídas a proteínas quinases de um ponto de vista bioquímico. As proteínas quinases transferem reversivelmente (possibilidade de reação reversa) grupos fosfato para o grupo OH (grupo hidroxila) do aminoácido tirosina. O grupo fosfato é transferido para o grupo hidroxila da tirosina de outra proteína.

Através desta fosforilação reversível descrita, as tirosina quinases podem influenciar decisivamente a atividade das proteínas e, portanto, desempenhar um papel importante nas vias de transdução de sinal. Especialmente terapêutico, como Em oncologia, a função das tirosina quinases é usada como alvo para drogas.

A tarefa e função

As tirosina quinases devem primeiro ser subdivididas em tirosina quinases ligadas à membrana e não ligadas à membrana, a fim de compreender como funcionam.
As tirosina quinases ligadas à membrana podem ter sua própria atividade de proteína quinase, sendo a função quinase ativada como parte do complexo receptor na membrana celular. Caso contrário, as tirosina quinases ligadas à membrana podem ser funcionalmente ligadas ao complexo receptor, mas não podem ser localizadas diretamente nele. Aqui, a tirosina quinase e o receptor criam uma ligação por meio da qual um certo sinal é passado para a quinase por meio do receptor.

No caso de uma tirosina quinase não ligada à membrana, ela está no citoplasma ou no núcleo de uma célula. Diferentes exemplos de tirosina quinases podem ser nomeados dependendo do projeto estrutural com uma função associada. Exemplos de tirosina quinases ligadas à membrana são o receptor de insulina, o receptor de EGF, o receptor de NGF ou o receptor de PDGF. Isso mostra que as cascatas de sinal com a ajuda de tirosina quinases são processos vitais no corpo humano.
A liberação de insulina do pâncreas durante as refeições é regulada pelo receptor de insulina. O receptor EGF possui sítios de ligação específicos para vários ligantes, entre os quais vale a pena mencionar o EGF ou o TNF-alfa. Como ligante proteico, o EGF (fator de crescimento epidérmico) assume papel destacado como fator de crescimento (proliferação e diferenciação celular). O TNF-alfa, por outro lado, é um dos mais fortes marcadores promotores de inflamação no corpo humano e desempenha um importante papel diagnóstico no diagnóstico da inflamação.
O PDGF, por sua vez, é um fator de crescimento liberado pelos trombócitos (plaquetas sanguíneas) que induz o fechamento da ferida e, segundo pesquisas atuais, também contribui para o desenvolvimento da hipertensão pulmonar.
Exemplos de tirosina quinases não ligadas à membrana são as quinases ABL1 e Janus.

Em princípio, uma cascata de sinal com certas informações sempre procede da mesma maneira estereotipada no caso de uma tirosina quinase. Primeiro, um ligante adequado deve se ligar a um receptor, que geralmente está localizado na superfície das células. Esta ligação é geralmente estabelecida por meio de uma estrutura congruente de proteína de ligante e receptor (princípio de bloqueio e chave) ou via ligação a certos grupos químicos do receptor (fosfato, grupos sulfato, etc.). A ligação muda a estrutura da proteína do receptor. No caso das tirosina quinases em particular, o receptor forma homodímeros (duas subunidades de proteína idênticas) ou heterodímeros (duas subunidades de proteína diferentes). Esta chamada dimerização pode levar a uma ativação de tirosina quinases que, como já mencionado acima, estão localizadas diretamente no receptor ou no lado citoplasmático (direcionado para o interior da célula) do receptor.

A ativação liga os grupos hidroxila de resíduos de tirosina do receptor com grupos fosfato (fosforilação). Esta fosforilação cria locais de reconhecimento para proteínas localizadas intracelularmente que podem posteriormente se ligar a eles. Eles fazem isso por meio de sequências específicas (domínios SH2). Após a ligação aos grupos fosfato, cascatas de sinal altamente complexas são acionadas no núcleo da célula, o que por sua vez leva à fosforilação.

Deve-se notar que a atividade das proteínas pode ser influenciada em ambas as direções por meio da fosforilação por tirosina quinases. Por um lado, eles podem ser ativados, por outro lado, eles também podem ser desativados. Pode-se observar que um desequilíbrio da atividade da tirosina quinase pode levar a uma superestimulação dos processos associados ao fator de crescimento, o que, em última instância, permite que as células do corpo se multipliquem e se desdiferenciem (perda de material genético celular). Esses são os processos clássicos de desenvolvimento de tumores.
Mecanismos regulatórios defeituosos das tirosina quinases também desempenham um papel decisivo no desenvolvimento de diabetes mellitus (receptor de insulina), arteriosclerose, hipertensão pulmonar, certas formas de leucemia (especialmente CML) ou câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).

Descubra tudo sobre o assunto aqui: Doenças tumorais.

Qual é o receptor da tirosina quinase?

O receptor da tirosina quinase é um receptor baseado na membrana, ou seja, um receptor ancorado na membrana celular.Estruturalmente, trata-se de um receptor com complexo transmembrana. Isso significa que o receptor atravessa toda a membrana celular e também tem um lado extra e intracelular.
No lado extracelular, a subunidade alfa, o ligante específico se liga ao receptor, enquanto o centro catalítico do receptor está localizado no lado intracelular, a subunidade ß. O centro catalítico representa a área ativa da enzima, onde ocorrem reações específicas.
Como já mencionado acima, a estrutura do receptor é geralmente composta por duas subunidades de proteínas (dímeros).

Com o receptor de insulina, e. as duas subunidades alfa se ligam ao ligante insulina. Após a ligação do ligante, os grupos fosfato (chamados de fosforilação) são ligados a resíduos específicos de tirosina (grupos hidroxila). Isso gerou a atividade da tirosina quinase do receptor.A seguir, outras proteínas de substrato (por exemplo, enzimas ou citocinas) dentro da célula podem ser ativadas ou inativadas por meio de fosforilação renovada, influenciando assim a proliferação e diferenciação celular.

O que é um inibidor da tirosina quinase?

Os chamados inibidores da tirosina quinase (também: inibidores da tirosina quinase) são medicamentos relativamente novos que podem ser usados ​​para tratar especificamente a atividade defeituosa da tirosina quinase. Eles são atribuídos aos medicamentos de quimioterapia e têm sua origem no final dos anos 1990 e no início dos anos 2000. Eles podem ser classificados em diferentes gerações e são usados ​​no tratamento de doenças malignas.

Funcionalmente, processos específicos podem ser evitados por atividades desequilibradas de tirosina quinase. Em princípio, quatro mecanismos diferentes de ação são possíveis aqui. Além de competir com o ATP, a ligação à unidade fosforiladora do receptor, ao substrato ou alostericamente fora do centro ativo também é possível. O efeito dos inibidores da tirosina quinase é desencadeado por uma ligação ao receptor EGF e a subsequente inibição da atividade enzimática das tirosina quinases.

Na história da medicina, a descoberta do ingrediente ativo imatinibe como um inibidor da tirosina quinase alcançou posição de destaque. É usado especificamente na leucemia mieloide crônica (LMC), onde suprime a atividade da tirosina quinase que é patologicamente produzida por uma fusão cromossômica (cromossomo Filadélfia por fusão dos cromossomos 9 e 22).
Vários outros inibidores da tirosina quinase foram desenvolvidos nos últimos anos. A segunda geração existente atualmente contém cerca de dez inibidores da tirosina quinase.

Leia mais sobre o assunto aqui:

  • Quimioterapia direcionada com inibidores de tirosina quinase
  • A leucemia mieloide crônica.

Para quais indicações eles são usados?

Os inibidores da tirosina quinase são usados ​​para várias doenças malignas. Imatinib é usado em particular na leucemia mieloide crônica. Outros usos possíveis são câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de mama e câncer de cólon.

Devido ao mecanismo de ataque muito seletivo dos inibidores da tirosina quinase, eles geralmente são mais bem tolerados do que os agentes quimioterápicos convencionais. No entanto, os efeitos colaterais também são esperados aqui.

Saiba mais sobre: Câncer de pulmão.